El Santuario es un edificio de estilo mudéjar, construido en el siglo XV, ampliado en el XVI y remodelado a principios del XVIII, concretamente en 1728. Manuel Abizanda pudo documentar que el maestro de casas de Zaragoza Antonio de Leznes contrató el día 14 de marzo de 1507 la fábrica de un “cruzero", es decir, un tramo de la nave con sus correspondientes capillas, dos por lado. Está claro que se trata de obras de ampliación del templo existente, ya que por fray Diego Espés conocemos un mandato del arzobispo fray Alonso de Arguello de fecha 23 de marzo de 1425 en el que se decide construir un nuevo templo parroquial dado el mal estado del anterior y trasladar el culto a la ermita: “en este tiempo estaba la iglesia parroquial de Villamayor muy dirruida y con notable peligro de hundirse y informado el arzobispo del daño que se podía seguir, mando asolarla hasta los cimientos y allí mismo reedificar de nuevo y que entretanto el santísimo sacramento esté reservado en la Iglesia de Nuestra Señora del Pueyo, ermita del propio lugar y que allí se celebren las misas, divinos oficios y se administren los sacramentos, a donde los parroquianos acudan a oírlos y a recibir los santos sacramentos como a su iglesia parroquial”. Es de suponer que al finalizar las obras de la iglesia se acometerían las de ampliación del Santuario.
Debido a diversas reformas a lo largo de los siglos la primitiva fábrica mudéjar ha quedado prácticamente enmascarada. Nada queda reseñable al exterior, aparte de su sencilla torre. El acceso se realiza a través de una amplia escalinata y un atrio cuadrado abierto en tres de sus lados en grandes arcos de medio punto.